Полувековая деятельность института осуществлялась в тесном контакте с работой АПК и с другими аграрными научными учреждениями и учебными заведениями. Это позволило своевременно и качественно решать актуальные проблемы сельского хозяйства.

 Принято считать годом рождения аграрной науки на Дону 1904 год создания Донецкого опытного поля, названного, впоследствии Северо-Донецкой сельскохозяйственной опытной станцией. Однако, задолго до этого, еще в середине 18-го и начале 19-го века на Донской земле казачество стало активно возделывать яровую пшеницу, которая поставлялась не только на внутренний рынок, но и за границу. Одновременно с этим возрастали площади под посевами проса, ячменя, овса.

Вместе с тем засуха и большая засоренность полей не давали возможности получения достаточных по тому времени урожаев и возникла необходимость в определенной системе при использовании земли. На смену залежной системе земледелия пришла переложная. А затем постепенно в чередовании культур стало вводится паровое поле, многолетние травы и пропашные культуры. Появились так называемые "регулируемые" системы : плодосменная, зернопаровая, а затем травопольная.

До середины пятидесятых годов прошлого столетия земледельческая наука на Дону была рассредоточена в отдельных, не связанных общей научной идеей учреждениях, основными из которых были Северо-Донецкая сельскохозяйственная опытная станция и Зерноградская государственная селекционная станция.

    Создание в 1955 году Донского зонального научно-исследовательского института сельского хозяйства явилось событием, значением которого для Ростовской области и Юга России в целом трудно переоценить.

Первоначально институт находился в ведении Министерства сельского хозяйства РСФСР(зам.Министра Цибизов Н.И.), затем Российского отделения ВАСХНИЛ(академик Шатилов И.С.) и с 1980 года вошел в состав научных учреждении РАСХН(президент академик Романенко Г.А.).

На Дону принято считать основоположником земледельческой науки доктора сельскохозяйственных наук, заслуженного агронома РСФСР Никиту Никитовича Бородина. Он работал в институте с 1956 по 1986 год. На основании многолетних исследований и обобщения производственного опыта в 60-х - 70-х годах им разработана научно-обоснованная донская система обработки почвы. Большое внимание он уделял также совершенствованию технологии возделывания озимой пшеницы.

Герой Социалистического труда академик Иван Григорьевич Калиненко работал в Донском селекцентре (ныне ГНУ ВНИИ зерновых культур им.И.Г.Калиненко), работал с 1956 по 1999 год и создал ряд уникальных сортов озимой пшеницы для различных почвенно-климатических зон южных регионов страны.

C 7 апреля 1978 года и до 19 мая 2008 года директором ДЗНИИСХ являлся Ермоленко В.П.  Большое внимание он уделял укреплению материально-технической базы института, оснащению отделов и лабораторий современным оборудованием и приборами.

При его непосредственном участии в 80-х годах для ученых института построили экспериментальный поселок, который в те годы соответствовал самому высокому уровню строительства. В середине 90-х годов научные отделы и лаборатории института получили благоустроенный пятиэтажный лабораторный корпус. Под руководством В.П.Ермоленко проводились комплексные исследования по проблемам развития АПК, одновременно он возглавлял научно-исследовательскую работу по созданию систем земледелия на ландшафтной основе. За высокие достижения в производственной и научной деятельности В.П.Ермоленко награжден орденами "Трудового красного знамени", "Знак почета" и многими медалями.

С 10 июня 2008 года по 28 июня 2010 года директором ДЗНИИСХ являлся Василенко В.Н., доктор сельскохозяйственных наук, профессор.

В настоящее время директором ДЗНИИСХ является кандидат сельскохозяйственных наук В.Е. Зинченко.